Die Deutschen begannen schon früh im Krieg damit, strategische Ziele in Frankreich und vor allem England mit Bombern und Zeppelinen anzugreifen. Diese Attacken hatten auf die Moral der Zivilbevölkerung, die sich hinter der Front sicher geglaubt hatte, eine verheerende Wirkung. Die britische Admiralität forderte deshalb bereits im Dezember 1914 ein zweimotoriges Bombenflugzeug mit großer Reichweite, um die Basen der deutschen Bomber anzugreifen und strategische Angriffe gegen Deutschland durchführen zu können. Bereits ein Jahr später, am 7. Dezember 1915, stellte die Firma Handley den Prototyp der Handley Page 0/100 vor, des größten Flugzeuges, das je in Großbritannien gebaut worden war. Konstruiert wurde die Maschine von Sir Frederick Handley-Page, einem britischen Flugpionier auf dem Gebiet der Großflugzeuge. Ihr Design bestimmte die Entwicklung der britischen Bomber für die nächsten 15 Jahre. Sie bestand größtenteils aus Holz und Leinwand und wies als Besonderheit klappbare Tragflächen auf. Insgesamt 46 Handley Page 0/100 wurden gebaut.

Ab Oktober 1916 gelangte die Maschine zum Fronteinsatz und bombardierte vor allem Ziele hinter der deutschen Front im Westen. Anfang 1918, als die deutschen Bombenangriffe auf England ihren Höhepunkt erreichten, kam die verbesserte Version 0/400 heraus, die Tagesangriffe gegen Industriezentren im Ruhrgebiet und an der Saar flogen. Sie konnten eine einzelne 1650 Pfund-Bombe mitführen, die größte Bombe, die die Briten im Ersten Weltkrieg einsetzten. Als Nachfolger der 0/400 war die wesentlich größere und leistungsfähigere Handley Page V/1500 vorgesehen, die von England aus Berlin erreichen konnte. Jedoch endete der Krieg, bevor dieser neue Riesenbomber in Dienst gestellt wurde.

Nach dem Waffenstillstand besaß die Royal Air Force insgesamt 259 einsatzfähige Handley Page 0/400, die bis 1920 im Dienst blieben, obwohl es längst leistungsfähigere Baumuster gab. 107 weitere wurden in den USA in Lizenz gebaut. Ausgemusterte Maschinen dieses Typs spielten eine Rolle bei der Erschließung neuer Langstreckenflugrouten für die britische Zivilluftfahrt und wurden zu Passagiermaschinen umgebaut. Einige weitere wurden für China und Südafrika produziert.
Die Maschine war so bekannt, daß noch Jahre nach dem Krieg alle großen Flugzeuge von den Briten als „Handley-Pages“ bezeichnet wurden.